根据 2024 年 ASCO 年会上公布的 3 期 SYMPATICO 试验 (NCT03112174) 的数据，伊布替尼 (Imbruvica) 和维奈克拉 (Venclexta) 联合治疗可使携带TP53突变的新诊断和复发/难治性套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者获得持久缓解。

研究结果显示，在一线治疗或复发/难治性治疗的患者汇总人群（n = 74）中，伊布替尼联合维奈克拉的总体缓解率 (ORR) 为 84%（95% CI，73%-91%），完全缓解率 (CR) 为 57%（95% CI，45%-68%）。在一线治疗的患者（n = 29）中，ORR 和 CR 率分别为 90%（95% CI，73%-98%）和 55%（95% CI，36%-74%）。在复发/难治性治疗的患者（n = 45）中，上述比率分别为 80%（95% CI，65%-90%）和 58%（95% CI，42%-72%）。

此外，总体人群的中位缓解持续时间为 26.0 个月（95% CI，16.8-32.2），复发/难治性人群的中位缓解持续时间为 26.5 个月（95% CI，16.8-不可评估 [NE]），初治人群的中位缓解持续时间为 20.5 个月（95% CI，12.0-NE）。CR 的中位持续时间分别为 32.2 个月（95% CI，18.7-NE）、未达到（NR；95% CI，18.7-NE）和 20.5 个月（95% CI，5.4-NE）。

“这项研究是迄今为止报道的最大的单项研究队列，研究对象为 MCL 和TP53突变患者，”主要研究作者 Michael Wang 医学博士在数据介绍中说道。“鉴于 MCL 和TP53突变患者使用标准化学免疫疗法后反应不佳且生存期较短，这些结果令人鼓舞。”

王是休斯顿德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心癌症医学部淋巴瘤/骨髓瘤系的教授。

SYMPATICO 是一项国际性的、随机的、双盲的、安慰剂对照研究，评估了伊布替尼联合维奈克拉与安慰剂联合伊布替尼对复发/难治性 MCL 患者的疗效，该研究还包括一个开放标签队列，其中新诊断出疾病的患者接受伊布替尼联合维奈克拉治疗。

2023 年 ASH 年会上公布的先前研究数据显示，在试验的随机部分，与安慰剂加伊布替尼相比，伊布替尼加维奈克拉可将复发/难治性 MCL 患者的疾病进展或死亡风险降低 35%（HR，0.65；95% CI，0.47-0.88；长秩P = .0052）。根据研究者的评估，接受伊布替尼加维奈克拉治疗的患者（n = 134）的中位无进展生存期 (PFS) 为 31.9 个月，而接受安慰剂加伊布替尼治疗的患者（n = 133）的中位无进展生存期为 22.1 个月。

在 2024 年 ASCO 年会上的一次演讲中，研究人员介绍了SYMPATICO 期间治疗的TP53突变 MCL 患者的分析。

该研究设有一个安全运行阶段，其中复发/难治性 MCL 患者（n = 21）均接受伊布替尼 560 mg/天口服治疗和维奈克拉 400 mg/天口服治疗，5 周内剂量逐渐增加。治疗持续 2 年，之后以伊布替尼 560 mg/天维持治疗，直至病情进展或出现不可接受的毒性。在随机阶段，复发/难治性患者按 1:1 的比例随机分配接受 2 年伊布替尼加维奈克拉治疗，之后进行伊布替尼维持治疗（n = 134），或接受伊布替尼加安慰剂治疗 2 年，之后进行伊布替尼维持治疗（n = 133）。开放标签队列中先前未接受过治疗的患者（n = 78）接受伊布替尼加维奈克拉治疗 2 年，之后进行伊布替尼维持治疗。

在携带TP53突变的疾病患者汇总人群中，中位年龄为 67 岁（范围：41-82 岁），62% 的患者年龄至少为 65 岁。患者的 ECOG 体能状态为 0（54%）或 1 至 2（46%）。MCL 组织学包括典型（64%）、母细胞样（11%）、多形性（11%）或其他（15%）。简化 MCL 国际预后指数评分包括低风险（16%）、中等风险（38%）、高风险（43%）或缺失（3%）。36% 的患者有至少 5 cm 的肿块，8% 的患者有至少 10 cm 的肿块。在基线时，一半患者观察到结外疾病，64% 的患者报告骨髓受累，39% 的患者出现脾肿大。

汇总人群中 31% 的患者完成了 2 年的维奈克拉治疗。24% 的患者正在继续接受伊布替尼治疗，4% 的患者正在继续接受维奈克拉治疗。研究的中位时间为 40.0 个月，中位治疗持续时间为 15.9 个月。

65% 的患者因疾病进展 (39%)、不良反应 (AEs; 12%) 或死亡 (7%) 而停止使用维奈克拉。76% 的患者因疾病进展 (43%)、不良反应 (18%) 或死亡 (7%) 而停止使用伊布替尼。

附加数据显示，所有TP53突变 MCL 患者的中位 PFS 为 20.9 个月（95% CI，14.7-30.6）。在TP53突变疾病患者的复发/难治性环境中，伊布替尼联合维奈克拉（n = 45）的中位 PFS 为 20.9 个月（95% CI，13.0-33.1），伊布替尼联合安慰剂（n = 37）的中位 PFS 为 10.9 个月（95% CI，4.5-17.9）。在一线环境中接受伊布替尼联合维奈克拉治疗的携带TP53突变的 MCL 患者（n = 29）的中位 PFS 为 22.0 个月（95% CI，9.2-NE）。

对于疾病不包含TP53突变的患者，伊布替尼联合维奈克拉治疗（n = 75）的复发/难治性环境中的中位 PFS 为 46.9 个月（95% CI，31.5-NE），伊布替尼联合安慰剂治疗（n = 57）的中位 PFS 为 22.2 个月（95% CI，12.0-34.9）。对于未接受过治疗且不存在TP53突变的 MCL 患者（n = 44），伊布替尼联合维奈克拉治疗产生的中位 PFS 为 NR（95% CI，NE-NE）。

接受伊布替尼联合维奈克拉治疗的TP53突变患者中，中位总生存期 (OS)为 47.1 个月 (95% CI, 30.6-NE)。在复发/难治性患者中，伊布替尼联合维奈克拉的中位 OS 为 35.0 个月 (95% CI, 14.1-NE)，伊布替尼联合安慰剂的中位 OS 为 15.4 个月 (95% CI, 10.9-38.5)。在一线治疗中接受伊布替尼联合维奈克拉治疗的患者中位 OS 为 NE (95% CI, 30.6-NE)。

在TP53未突变人群中，复发/难治性患者接受伊布替尼联合维奈克拉治疗的中位 OS 为 NE（95% CI，34.5-NE），而接受伊布替尼联合安慰剂治疗的患者中位 OS 为 52.6 个月（95% CI，24.6-NE）。在一线治疗中，伊布替尼联合维奈克拉的中位 OS 为 NE（95% CI，NE-NE）。

微小残留病灶 (MRD) 分析显示，无论TP53突变状态如何，使用伊布替尼联合维奈克拉达到 CR 的患者均报告了较高的 MRD 阴性缓解率。在可评估外周血 MRD 的汇总人群中，TP53 突变疾病患者 (n = 22) 的 MRD 阴性缓解率为 73% (95% CI, 50%-89%)，TP53 未突变疾病患者 (n = 38) 的MRD阴性缓解率为79% (95% CI, 63%-90%) 。在可评估骨髓 MRD 的患者中，TP53突变疾病患者（n = 16）的 MRD 阴性缓解率为 63%（95% CI，35%-85%）， TP53未突变疾病患者（n = 27）的 MRD 阴性缓解率为 63%（95% CI，42%-81%）。

TP53突变人群的安全性发现与伊布替尼和维奈克拉已知的安全性一致。在接受一线治疗或复发/难治性治疗的TP53突变 MCL 患者汇总人群中，80% 的患者出现 3 级或更高级别的不良反应，55% 的患者出现严重不良反应。30% 的患者因不良反应而停止治疗，其中仅 9% 的患者停止伊布替尼治疗，仅 3% 的患者停止维奈克拉治疗，18% 的患者停止两种药物治疗。46% 的患者因不良反应而减少剂量，其中仅 19% 的患者停止伊布替尼治疗，仅 12% 的患者停止维奈克拉治疗，15% 的患者停止两种药物治疗。

15% 的患者因 AE 死亡。值得注意的是，1% 的患者死于与依鲁替尼相关的 AE，而与维奈克拉相关的 AE 并未导致任何死亡。

最常见的任何级别不良事件包括腹泻 (66%)、中性粒细胞减少症 (36%)、疲劳 (34%)、恶心 (34%)、血小板减少症 (30%)、贫血 (28%)、COVID-19 (24%)、呕吐 (23%)、低镁血症 (20%) 和发热 (20%)。最常见的 3 级或更高级别不良事件包括中性粒细胞减少症 (32%)、贫血 (15%) 和血小板减少症 (15%)。

7% 的患者报告出现实验室肿瘤溶解综合征 (TLS)；然而，没有患者出现临床 TLS。