根据 2024 年 ESMO 大会上公布的 3 期 CheckMate 067 试验 (NCT01844505) 的最终结果，对于晚期黑色素瘤患者，单独使用纳武单抗 (Opdivo) 或与伊匹单抗 (Yervoy) 联合使用，在 10 年总体生存率和黑色素瘤特异性生存率 (MSS) 方面显示出比单独使用伊匹单抗显著且持久的获益。并同时发表在《新英格兰医学杂志》上。

数据显示，经过最短 120 个月的随访，纳武单抗加伊匹单抗治疗的中位总生存期 (OS) 为 71.9 个月（95% CI, 38.2-114.4），而伊匹单抗单独治疗的中位总生存期 (OS) 为 19.9 个月（95% CI, 16.8-24.6）（HR, 0.53; 95% CI, 0.44-0.65），纳武单抗单独治疗的中位总生存期 (OS) 为 36.9 个月（95% CI, 28.2-58.7），而伊匹单抗单独治疗的中位总生存期为 19.9 个月（HR, 0.63; 95% CI, 0.52-0.76）。10 年 OS 率分别为 43%、37% 和 19%，联合治疗与单独使用 nivolumab 的 HR 为 0.85（95% CI，0.69-1.05）。在预先指定的亚组中，OS 获益均得到证实。

“nivolumab 加 ipilimumab 的 10 年 CheckMate 067 结果表明，在针对所有肿瘤类型的抗 PD-1 药物的 3 期研究中，OS 中位数最长，”主要研究作者、英国皇家马斯登医院教授兼肿瘤内科顾问 James Larkin 医学博士在大会期间的口头报告中表示。“这些结果表明，双重检查点抑制剂疗法对晚期黑色素瘤患者的长期预后具有持续的益处和影响，凸显了对此类治疗有反应的患者治愈的可能性。”

2015 年，FDA 根据 CheckMate 067 的早期发现，批准使用 nivolumab 和 ipilimumab 联合疗法治疗成人和儿童转移性黑色素瘤患者。Nivolumab 也被批准作为单一药物用于此类患者群体。

在 CheckMate 067 试验中，先前的数据表明，与单独使用伊匹单抗相比，纳武单抗联合伊匹单抗或单独使用纳武单抗可改善 OS。在 7.5 年时，纳武单抗/伊匹单抗的中位 OS 为 72 个月，单独使用纳武单抗为 37 个月，单独使用伊匹单抗为 20 个月。此外，在 3 年时存活且无进展的患者中，联合用药、单药纳武单抗和单药伊匹单抗的 7.5 年 MSS 率分别为 98%、97% 和 95%。

在这项具有里程碑意义的试验中，945 名患有先前未接受过治疗、无法切除或转移性黑色素瘤的患者按 1:1:1 的比例随机分配接受 1 mg/kg nivolumab 加 3 mg/kg ipilimumab，每 3 周一次，共 4 次，然后每 2 周接受 3 mg/kg nivolumab 治疗 (n = 314)；每 2 周接受 3 mg/kg nivolumab 加 ipilimumab 匹配的安慰剂 (n = 316)；或每 3 周接受 3 mg/kg ipilimumab 治疗，共 4 次，加 nivolumab 匹配的安慰剂 (n = 315)，直至病情进展或出现不可接受的毒性。

联合主要终点是联合治疗或单独使用 nivolumab 与 ipilimumab 的无进展生存期 (PFS) 和 OS；次要结果指标是客观缓解率、描述性疗效评估和安全性。探索性终点是 MSS。

分层因素包括 PD-L1 状态（<5% vs ≥5%）、BRAF突变状态和 AJCC 转移分期。最终数据截止日期为 2024 年 4 月 19 日，最终数据库锁定日期为 2024 年 5 月 16 日。

附加结果显示，nivolumab 加 ipilimumab 联合治疗未达到中位 MSS（95% CI，71.8-NR），单药 nivolumab 的中位 MSS 为 49.4 个月（95% CI，35.1-119.4），而单药 ipilimumab 的中位 MSS 为 21.9 个月（95% CI，18.1-27.4）。这导致联合治疗优于单药 ipilimumab 的 HR 为 0.48（95% CI，0.39-0.59），单药 nivolumab 优于 ipilimumab 的 HR 为 0.59（95% CI，0.49-0.73）。在比较联合治疗与单药 nivolumab 时，HR 为 0.81（95% CI，0.64-1.01）。10 年 MSS 率分别为 52%、44% 和 23%。

MSS 结果与BRAF突变状态和 PD-L1 表达水平一致。对于早期数据显示 PFS 为 3 年或更长的患者，联合治疗、单独使用 nivolumab 和单独使用 ipilimumab 的 10 年 MSS 率分别为 96%、97% 和 88%。

“在 CheckMate 067 中，PFS 在 3 年时达到稳定，进行这些分析是为了确定 3 年时存活且无进展是否可以作为长期临床益处的替代指标，”Larkin 解释道。“事实上，这些数据表明 3 年时的 PFS 是长期生存的有力替代指标，含 nivolumab 的组中 10 年 MSS 率超过 96%。”

还根据反应深度评估了十年 MSS 率，并将其确定为第二个长期替代指标。在 nivolumab/ipilimumab 组中，87% 的患者 (n = 102) 的最佳肿瘤负荷减少率为 80% 或更高，72% 的患者 (n = 55) 的最佳肿瘤负荷减少率为 50% 至 80%；在单独使用 nivolumab 的患者中，这些比率分别为 88% (n = 85) 和 75% (n = 32)，在仅使用 ipilimumab 的患者中，这些比率分别为 80% (n = 24) 和 40% (n = 17)。

此外，36% 接受 nivolumab 加 ipilimumab 治疗的患者接受了后续全身治疗，而仅接受 nivolumab 治疗的患者中这一比例为 50%，仅接受 ipilimumab 治疗的患者中这一比例为 67%。至于安全性，没有观察到新的安全信号，自 36 个月的分析以来，没有报告与治疗相关的死亡事件。

所有 3 个治疗组发生晚期、自发报告的治疗相关不良事件 (TRAE)（定义为治疗后超过 100 天发生的事件）的概率都很低。总体而言，联合用药组、单药 nivolumab 组和单药 ipilimumab 组分别有 96%、87% 和 86% 的患者发生了任何级别的 TRAE；3/4 级 TRAE 发生率分别为 63%、25% 和 30%。

联合治疗组患者中，导致治疗停止的任何级别和 3/4 级 TRAE 发生率分别为 45% 和 34%，单独使用 nivolumab 的患者中，该比例为 16% 和 9%，单独使用 ipilimumab 的患者中，该比例为 17% 和 15%。联合治疗组有 2 例治疗相关死亡，而单药治疗组各有 1 例。

发生 3/4 级 TRAE 的患者中位 MSS 在联合治疗中未达到 NR（95% CI，71.9-NR），在单独使用 nivolumab 组中达到 NR（95% CI，NR-NR），在单独使用 ipilimumab 中达到 30.8 个月（95% CI，22.7-62.8）。这些患者的 10 年 MSS 率分别为 54%、71% 和 29%。

另外“TRAE 不会对生存产生负面影响，因为 3/4 级 TRAE 患者的 10 年 MSS 率高于每个治疗组内的意向治疗人群。”